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15 Septembre 2020

Alice Brun

Principe actif pharmaceutique : une caractérisation robuste de l'état solide est essentielle pour réduire les coûts et les temps de développement!

Selon les définitions fournies par l'Organisation Mondiale de la Santé OMS et la Food and Drug Administration FDA des États-Unis, un ingrédient pharmaceutique actif (IPA) correspond à toute substance ou mélange de substances utilisé dans un produit pharmaceutique fini destiné à fournir une activité pharmacologique ou à avoir un autre effet direct sur le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention d'une maladie, ou à affecter la structure et la normale physiologie. L'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) est donc la substance du médicament qui produit les effets escomptés. Traditionnellement, la production des principes actifs était assurée par les entreprises pharmaceutiques elles-mêmes dans leur pays d'origine. Mais ces dernières années, la production des IPA a été transférée des sociétés pharmaceutiques à des fabricants externes afin de réduire les coûts. Cela a conduit à des directives et des inspections plus rigoureuses pour la production, la caractérisation et la formulation des principes actifs pharmaceutiques.

En plus de la formule chimique, les caractéristiques de l'état solide de l'ingrédient pharmaceutique actif ont un impact sur tous les aspects de la formulation, sa solubilité, sa stabilité, ses performances, ainsi que la fluidité et l'apparence de la forme pharmaceutique finale.

La caractérisation de l'état solide de l'IPA est essentielle pour réduire les éventuels problèmes de fabrication ou de formulation futurs, ainsi que pour réduire les coûts et les temps de développement du produit pharmaceutique.

La solubilité et la perméabilité de l'état solide conditionnent la biodisponibilité et donc l'efficacité de la forme galénique. De nombreux médicaments récents sont hydrophobes et donc peu solubles dans l'eau. La formulation représente donc un véritable défi pour améliorer la solubilité : outre la modification chimique des principes actifs et des excipients, le contrôle de la taille et de la forme des particules permet d'augmenter la surface spécifique, ce qui entraîne une meilleure dissolution et une meilleure homogénéité du matériau. Ces paramètres sont à la base des propriétés de l'état solide.

De nombreux principes actifs pharmaceutiques peuvent exister sous plusieurs formes cristallines, ou polymorphes, qui sont chimiquement identiques mais physiquement distinctes en tant que solides. De plus, l'aspect cristallin, c'est-à-dire la forme externe caractéristique d'un cristal individuel, confère des propriétés distinctes et éventuellement recherchées. L'étude des polymorphes et de l’état solide des médicaments est essentielle pour les demandes de brevet, les stratégies de formulation et la biodisponibilité.

Diffraction laser, microscopie, XRD, calorimétrie différentielle à balayage (DSC), MDRS (Morphologically Directed Raman Spectroscopy), etc. sont quelques-unes des techniques disponibles chez Alfatestlab pour étudier les propriétés des formes solides pharmaceutiques.

En plus des polymorphes, des formes cristallines solvatées ou hydratées de médicaments peuvent apparaître, se formant spontanément en présence d'un excès d'humidité. Inversement, les hydrates peuvent perdre de l'eau lors du séchage, ce qui entraîne des changements de forme physique. Chez Alfatestlab, nous mesurons l'absorption/la perte d'eau des API pour toutes les valeurs d’humidités en utilisant la technologie DVS Dynamic Vapor Sorption (Sorption dynamique de vapeur) ainsi que la DSC, l'analyse thermogravimétrique (TGA), et/ou les mesures XRD.

L'utilisation de formes non cristallines (amorphes) de principes actifs pharmaceutiques peut améliorer la solubilité, mais les formulateurs doivent pouvoir surmonter leur intrinsèque instabilité, réactivité chimique et hygroscopicité. La température de transition vitreuse (Tg), mesurée par DSC, correspond à la conversion de l'état amorphe à l’état cristallin, et est utilisée pour prédire la stabilité de la forme amorphe. En général, la valeur Tg d'un matériau amorphe doit être aussi élevée que possible pour maintenir une stabilité physique adéquate. La détection et la quantification du contenu cristallin dans une matrice amorphe nécessitent des méthodes appropriées telles que la XRD, la spectroscopie Raman, la microcalorimétrie isotherme et la DSC.

Alfatestlab offre un ensemble complet de techniques de caractérisation physique des ingrédients pharmaceutiques actifs, tant au niveau des particules qu'au niveau bulk:

  • Taille des particules

  • Microscopie électronique (SEM) et EDX pour l'analyse élémentaire

  • Forme et morphologie des particules

  • Études d'agrégation

  • Potentiel zêta

  • XRD

  • Analyse thermique (DSC, TGA)

  • Surface BET, porosité, densité

  • Propriétés d'écoulement des poudres

  • Sorption dynamique de vapeur (DVS Dynamic Vapour sorption), etc.

Alfatestlab offre un service de caractérisation physique e chimique des matériaux pharmaceutiques mais également un service de développement ou transfert de méthodes analytique afin de soutenir la R&D, la formulation, le développement mais également la production et le contrôle qualité au sein du secteur pharmaceutique. Contactez-nous pour discuter de vos besoins analytiques !

Références
https://www.fda.gov/media/75201/download
https://www.verywellhealth.com/api-active-pharmaceutical-ingredient-2663020
https://en.wikipedia.org/wiki/Active_ingredient
https://lubrizolcdmo.com/technical-briefs/drug-substance-solid-state-characterization/
Engineering Crystallography: From Molecule to Crystal to Functional Form pp 367-393


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